蔡瑁因此得刘表信赖，成为刘表定荆州的元从功臣之一。
此后蔡瑁历任江夏太守、南郡太守、章陵太守，执掌荆州最富庶的核心郡县与军政大权。
初平三年（192年），刘表获汉廷封赐镇南将军时，蔡瑁被任命为镇南将军军师，参赞军机，是刘表麾下核心重臣。
荆州水军的筹建与操练，多出其手。
刘表晚年，蔡瑁与蔡夫人、张允等人结成政治同盟，共同扶持刘琮。
因刘表长子刘琦与蔡氏不睦，蔡瑁便与张允时常在刘表面前诋毁刘琦，称赞刘琮，刘表渐生废长立幼之心。
刘琦自觉处境危殆，从诸葛亮之议，出为江夏太守，方得自保。
建安十三年（208年）八月，刘表病逝。
蔡瑁与张允秘不发丧，矫刘表遗命，拥立刘琮为荆州牧。
同年九月，曹操大军南下，兵临新野。蔡瑁联合蒯越等人力劝刘琮举州降曹。
荆州七郡、二十余万兵马、七千余艘战船尽数归降。
曹操入襄阳后，亲至蔡瑁府中拜访，念其献荆州之功，厚加赏赐。
蔡瑁遂仕入曹魏，历任从事中郎、司马、长水校尉，封汉阳亭侯，在曹魏阵营中得善终。
蔡氏子弟因降曹之功，十五人获封爵位。
家族与曹魏皇室联姻，在魏晋时期仍为襄阳名门。
直至西晋永嘉之乱，蔡氏家族在蔡州为叛贼攻破，族人遭屠戮殆尽。
需特别指出的是：
小说《三国演义》中，蔡瑁被塑造为谄佞无能之辈，虚构了他谋害刘备（襄阳宴、檀溪跃马）、被周瑜反间计诱使曹操斩杀等情节。
正史中，蔡瑁从未死于曹操之手，降曹后一直享有曹魏官爵礼遇。
但因卖主求荣在曹营内部评价不高，曹丕曾有"佞邪秽政，爱恶败俗，国有此二事，欲不危亡，不可得也"的批评。
他是荆州水军的实际缔造者，亦是决定荆州归曹的核心决策人之一。
其人虽有骄矜、排外、以私废公之失，但绝非庸碌无能之辈。
蔡瑁在土坡上勒马立定，目光从码头上的船只、棚屋、聚拢的人群逐一扫过，最后落在那几面升在桅杆顶上的"大汉大将军"旗上。
旗面在风里翻卷着，墨写的字迹虽然粗陋，但在日光下看得分明。
他在马上沉默了片刻，然后侧头对身边一个副将说了句什么。
那副将约莫三十来岁，穿半身皮甲，策马从土坡上下来，沿着官道朝码头方向驰去。